Анти

Nature Communications, том 13, номер статьи: 6909 (2022) Цитировать эту статью

3511 Доступов

2 цитаты

13 Альтметрика

Подробности о метриках

Появление изолятов Staphylococcus aureus, устойчивых к метициллину, подчеркивает острую необходимость разработки большего количества антибиотиков. ClpP представляет собой высококонсервативную протеазу, регулируемую АТФазами в бактериях и митохондриях. Аберрантная активация бактериального ClpP является альтернативным методом открытия антибиотиков, в то время как разработка селективных активаторов ClpP Staphylococcus aureus, которые могли бы избежать нарушения функций ClpP Homo sapiens, остается затруднительной. Здесь мы используем структурный дизайн для идентификации (R)- и (S)-ZG197 как высокоселективных активаторов ClpP Staphylococcus aureus. Ключевые структурные элементы ClpP Homo sapiens, в частности W146 и его совместное действие с С-концевым мотивом, вносят существенный вклад в распознавание активаторов. Наши селективные активаторы проявляют широкие антибиотические свойства в отношении множества штаммов стафилококков с множественной лекарственной устойчивостью in vitro и демонстрируют многообещающую эффективность антибиотиков на моделях кожных инфекций рыбок данио и мышей. Наши результаты показывают, что видоспецифичные активаторы Staphylococcus aureus ClpP являются перспективными терапевтическими агентами для лечения стафилококковых инфекций.

Золотистый стафилококк (S. aureus) колонизирует кожу и ноздри человека и часто вызывает инвазивные и опасные для жизни заболевания1. Устойчивый к метициллину S. aureus (MRSA) является причиной многих внутрибольничных инфекций, включая инфекции в области хирургического вмешательства, бактериемию и сепсис2. MRSA приобрел множественную лекарственную устойчивость ко многим антибиотикам, включая β-лактамы, цефалоспорины, фторхинолоны, аминогликозиды, тетрациклины, макролиды и триметоприм-сульфаметоксазол3. Из-за этой резистентности антибиотикопрофилактика инфекций MRSA часто провоцирует внутрибольничные заболевания, такие как инфекция Clostridium difficile4. Учитывая сокращение запасов сильнодействующих антибиотиков, становится все более важным разработать новые методы лечения инфекций MRSA с множественной лекарственной устойчивостью5. С этой целью срочно необходима разработка антистафилококковых агентов, особенно с другим механизмом действия, для обеспечения будущего лечения инфекций MRSA6,7,8,9,10,11.

Казеинолитическая протеаза P (ClpP) представляет собой высококонсервативную протеазу, регулируемую АТФазами в бактериях и митохондриях человека, и играет важную роль в контроле качества белка, регулируя и разрушая неправильно свернутые или поврежденные белки12,13. У бактерий ClpP отвечает за модуляцию экспрессии факторов вирулентности, устойчивости к антибиотикам, а также за образование биопленок и персистеров14,15,16,17. Аналогично, ClpP (HsClpP) Homo sapiens, обнаруженный в митохондриях, является ключевой протеазой, регулирующей гомеостаз митохондриальных белков. Эти белки в основном участвуют в комплексах дыхательной цепи18. Нарушение регуляции экспрессии или распределения HsClpP в тканях тесно связано с такими заболеваниями, как рак и неврологические расстройства19,20.

Недавно было показано, что дисфункция ClpP низкомолекулярными активаторами является возможным методом открытия антибактериальных и противораковых препаратов21. Примечательно, что ацилдепсипептиды (ADEP) были идентифицированы как многообещающий класс антибиотиков, что показывает, что бактериальный ClpP является возможной мишенью антибиотиков22,23. Эти естественные активаторы аллостерически переключают ClpP S. aureus (SaClpP) в состояние усиления функции, что приводит к деградации нескольких важных белков, таких как нитевидный термочувствительный Z (SaFtsZ), который ингибирует деление клеток и в конечном итоге приводит к гибели бактериальных клеток24. , 25. Кроме того, ADEP 4 подавляет рост персистеров и уничтожает хроническую инфекцию биопленок в сочетании с коммерческими антибиотиками23, что указывает на то, что терапевтическое применение ADEPs может использоваться в комбинированной терапии. Однако проблемы химической нестабильности аналогов ADEP могут существенно ограничить применение новых антибиотиков26. Открытие ADEP как бактериальных активаторов ClpP вдохновило на исследования HsClpP. Аберрантная активация активности протеазы HsClpP значительно разрушает несколько белков в комплексе дыхательной цепи, что оказывает противоопухолевое действие27. Следует отметить, что ADEP-28, аналог ADEP 4, активирует HsClpP и вызывает цитотоксические эффекты путем активации внутреннего каспазозависимого апоптоза28. Кроме того, имипридон ONC201 и ONC212 активируют протеазу HsClpP и облегчают ClpP-опосредованный протеолиз, что приводит к гибели раковых клеток27,29. ONC212 также действует как антибиотик, который активирует ClpPs из Escherichia coli, Bacillus subtilis и S. aureus в биохимических и генетических анализах и в конечном итоге подавляет пролиферацию бактериальных клеток30. Недавно мы обнаружили, что ONC212 и ADEP 4 нарушают регуляцию XooClpP, разрушая XooFtsZ, что предполагает многообещающую стратегию лечения заболеваний, вызванных фитофторозом листьев31. Другие активаторы, такие как аналоги бенгамида и активаторы самокомпартментализирующихся протеаз (ACP), также проявляют определенную активность в отношении ClpP32,33,34. Однако на сегодняшний день не существует видоспецифического активатора протеазы SaClpP.