Виниловые сополимеры с более быстрой гидролитической деградацией, чем алифатические полиэфиры, и регулируемыми верхними критическими температурами растворения.

Nature Communications, том 13, номер статьи: 2873 (2022) Цитировать эту статью

4403 Доступа

8 цитат

34 Альтметрика

Подробности о метриках

Виниловые полимеры находятся в центре интенсивных исследований из-за простоты их синтеза и возможности создания четко определенных функциональных материалов. Однако их неразлагаемость приводит к экологическим проблемам и ограничивает их использование в биомедицинских целях, позволяя по-прежнему считать алифатические полиэфиры золотым стандартом. Радикальная полимеризация с раскрытием цикла циклических кетенацеталей считается наиболее многообещающим подходом к приданию виниловым полимерам способности к разложению. Однако эти материалы по-прежнему плохо гидролитически разлагаются и поэтому пока не могут конкурировать с традиционными полиэфирами. Здесь мы показываем, что простая система сополимеризации на основе акриламида и циклических ацеталей кетена приводит к четко определенным и цитосовместимым сополимерам с более быстрой гидролитической деградацией, чем у полилактида и поли(лактид-со-гликолида). Более того, изменяя природу циклического ацеталя кетена, сополимеры могут быть либо водорастворимыми, либо иметь настраиваемые верхние критические температуры растворения, необходимые для высвобождения лекарственного средства, вызываемого легкой гипертермией. Амфифильные диблок-сополимеры, полученные из этой системы, также могут быть преобразованы в разлагаемые термочувствительные наночастицы с помощью процесса наноосаждения, полностью состоящего из воды.

Виниловые полимеры являются привлекательными материалами благодаря простоте их синтеза и широкому разнообразию с точки зрения архитектуры, состава и функциональных возможностей, особенно с появлением обратимой дезактивационной радикальной полимеризации (RDRP)1,2,3. Однако они не поддаются разложению из-за своей углеродной основы, что создает экологические проблемы и серьезно ограничивает их использование в биомедицинских целях. Таким образом, алифатические полиэфиры по-прежнему являются золотым стандартом, особенно для биомедицинских применений, учитывая их биосовместимость и способность к разложению. Однако возможности легко функционализировать их и настроить их структуру и состав для получения современных материалов весьма ограничены. Следовательно, объединение преимуществ обоих семейств полимеров для производства разлагаемых материалов следующего поколения по-прежнему остается неудовлетворенной потребностью.

В этом контексте было предпринято много усилий по синтезу разлагаемых виниловых полимеров4. Один из наиболее эффективных подходов основан на введении сложноэфирных групп в основную цепь полимера путем радикальной полимеризации с раскрытием цикла (rROP) циклических кетенацеталей (CKA)5,6. Среди них 2-метилен-1,3-диоксепан (МДО), 5,6-бензо-2-метилен-1,3-диоксепан (БМДО) или 2-метилен-4-фенил-1,3-диоксолан (МПДЛ). ), безусловно, являются наиболее используемыми7,8. Например, сополимеризация обычных виниловых мономеров с CKA посредством традиционной свободнорадикальной полимеризации или RDRP привлекла огромное внимание8 для разработки разлагаемых материалов для применения в доставке лекарств9,10,11, морских технологиях против биообрастания12,13,14, трансфекции генов/ДНК15, тканях машиностроение16 и другие17,18.

Тем не менее, несмотря на многообещающие доказательства концепции, слабая гидролитическая деградация CKA-содержащих сополимеров в физиологических условиях остается существенным ограничением. Действительно, хотя их гидролитическая деградация в ускоренных условиях происходит быстро, их деградация в физиологических условиях обычно занимает от нескольких месяцев до года, чтобы достичь по крайней мере 50% -ного уменьшения молярной массы, даже с метакрилатом метилового эфира олиго(этиленгликоля) (OEGMA). ) в качестве основного винилового мономера19,20,21, что может быть проблематичным для некоторых (биологических) применений. Поэтому такие материалы до сих пор не могут конкурировать с наиболее популярными полиэфирами, такими как полимолочная-когликолевая кислота (PLGA) или даже полимолочная кислота (PLA). Их ферментативная деградация также очень ограничена, поскольку только сополимеры, содержащие звенья MDO, подобные поликапролактону (PCL), показали значительную деградацию в присутствии специфических ферментов (например, липаз)21, тогда как громоздкое ароматическое кольцо и/или слишком высокая гидрофобность BMDO и MPDL резко затрудняет доступ ферментов20,22. Кроме того, для создания материалов с улучшенными физико-химическими, самосборочными или реагирующими на раздражители свойствами8 CKA часто используется, по крайней мере, в качестве третьего сомономера и для одной цели; это придает разлагаемость. Это усложняет синтез и из-за высокой гидрофобности ККА и/или побочных реакций при полимеризации часто отрицательно влияет на целевые свойства (например, растворимость водорастворимых сополимеров11, коллоидную стабильность и гранулометрический состав). наночастиц23, чувствительность материалов к раздражителям24,25). Таким образом, разрешение CKA объединить два разных объекта недвижимости было бы важным прогрессом.

86% open BMDO, as assessed by 1H NMR and SEC, together with better control (Đ = 1.3 vs 1.9) when starting from a P(AAm-co-BMDO) macro-RAFT agent (P21) (Supplementary Figs. 34 and 35). As observed by transmittance measurements (Supplementary Table 4), both copolymers successfully maintained their UCST properties with a little shift of the Tcp values toward lower values close to ambient temperature (Tcp ~17–20 °C) in comparison with a similar P(AAm-co-BMDO) copolymer (P14). This is likely due to the influence of the water-soluble POEGMA block, as already seen with other systems44. Interestingly, the presence of the POEGMA block also conferred an LCST transition to the copolymer at ~73 °C (Fig. 8b), and the three different solubility states can be reversibly reached upon temperature oscillation (Supplementary Movie 1)./p> UCST) into an aqueous solution at 5 °C (T < UCST) under stirring (Supplementary Fig. 36). This nanoprecipitation procedure can therefore operate entirely in water, which is very advantageous compared to the classical nanoprecipitation technique that requires the use of a water-miscible organic solvent (e.g., acetone, tetrahydrofuran (THF), etc.), whose removal may often be incomplete. DLS measurements revealed that well-defined nanoparticles were obtained in both cases with average diameters of ~200 nm and narrow particle size distributions (Supplementary Table 4). The nanoparticles’ formation and colloidal characteristics were shown to be reversible upon oscillating the temperature between 5 °C (insoluble state, T < UCST, nanoparticles with P(AAm-co-BMDO) core), 40 °C (soluble state, UCST < T < LCST) and 85 °C (insoluble state, T > LCST, nanoparticles with POEGMA core) up to at least three consecutive cycles (Fig. 8c, d and Supplementary Figs. 37 and 38), thus leading to degradable, doubly thermosensitive47,48 copolymer nanoparticles. These variations in number-, intensity- and volume-average diameters (Supplementary Figs. 37 and 38), confirmed the different transitions observed by UV measurements. Transmission electron microscopy (TEM) analysis confirmed the formation of spherical and narrowly dispersed nanoparticles (Fig. 8e and Supplementary Figs. 39 and 40), exhibiting diameters in the 60-80 nm range, which correspond to the diameters in the dry state./p>> UCST) at a constant rate of 1 °C min−1 followed by reheating the solution back to the starting temperature at the same rate. The inflection point of the transmittance curve was considered as the UCST cloud point. It was graphically determined by the maximum of the first derivative of the cooling/heating curves. Data were collected with Winlab 6.0.3.0730 software and processed with Data Processor and Viewer (DPV) 1.00.100.0010 software./p>> UCST and the solution was equilibrated at each temperature for 60 s prior to the measurements. The inflection point of the intensity average diameters curve was considered the cloud point (UCST). It was graphically determined by the maximum of the first derivative of the cooling/heating curves. Data were processed with Malvern-Zetasizer 7.12 software./p> UCST on a glass microscope slide prior to examination. Data were collected and processed with RS Image V1.9.2 software./p>

UCST). Then, 1.0 mL of the copolymer solution was injected dropwise into a 20 mL glass vial prefilled with 5 mL of deionized water prefiltered over non-sterile hydrophilic 0.22 µm PES filters containing 0.1 wt.% Pluronic F68 under constant stirring (500 rpm) at 5 °C (T < UCST)./p>

3.0.CO;2-M" data-track-action="article reference" href="https://doi.org/10.1002%2F1521-3773%2820010618%2940%3A12%3C2328%3A%3AAID-ANIE2328%3E3.0.CO%3B2-M" aria-label="Article reference 47" data-doi="10.1002/1521-3773(20010618)40:123.0.CO;2-M"Article CAS Google Scholar /p>