Атом

В последние годы химия в непрерывном потоке превратилась в мощную платформу для молекулярной сборки, которая оказывает влияние на органическую синтетическую химию. В отличие от традиционного периодического метода, химические превращения проводятся в проточных реакторах малого диаметра в строго контролируемых условиях. Небольшой характерный размер проточных реакторов и, следовательно, высокое соотношение поверхности к объему обеспечивают эффективное смешивание, отличные характеристики тепло- и массообмена, а также узкое распределение времени пребывания. Это позволяет проводить реакции с кинетикой, близкой к естественной реакции, обеспечивая тем самым лучший контроль селективности реакции, более высокую эффективность и улучшенный профиль безопасности по сравнению с соответствующими периодическими процессами. Кроме того, небольшой объем инвентаря в сочетании с тем фактом, что реакция разрешается по длине реакционного канала, привел к появлению новой платформы, которая может работать с опасными/токсичными материалами, чувствительными реагентами и нестабильными промежуточными продуктами, открывая новый сценарий для оценки новые химические превращения и пути синтеза, которые трудно (или даже невозможно) осуществить в периодическом режиме. Таким образом, в последнее время в тонкой химической и фармацевтической промышленности наблюдается растущая тенденция к химии непрерывного потока с целью разработки более эффективных, безопасных и более устойчивых химических процессов, где трудоемкий/ресурсоемкий и неэффективный подход к синтезу периодических процессов все еще доминирует и экологически чистый подход. воздействие было выше, чем в других отраслях.

Диклофенак натрия [(1) на рисунке 1] — нестероидный противовоспалительный препарат (НПВП) класса фенилуксусной кислоты, широко используемый при лечении болезненных и воспалительных заболеваний ревматического и некоторых неревматических заболеваний благодаря своему быстрому и эффективному действию. абсорбция, мощный эффект, ограниченное количество побочных эффектов, небольшие индивидуальные различия и короткий период полувыведения. Он ингибирует биосинтез простаноидов, вызывающих воспаление, боль и лихорадку в организме, связываясь с ферментами циклооксигеназой-1 (ЦОГ-1) и циклооксигеназой-2 (ЦОГ-2). Он доступен в нескольких формах введения, которые можно вводить перорально, ректально или внутримышечно. Препарат внесен в 74 национальных списка основных лекарственных средств и занимает восьмое место среди самых продаваемых лекарств в мире. Хотя с момента его первого синтеза Альфредом Саллманном и Рудольфом Пфистером из Ciba-Geigy AG (Швейцария, ныне Novartis AG) в 1965 году были разработаны различные синтетические пути получения диклофенака натрия, в настоящее время промышленный метод синтеза использует 2,6- дихлор-N-дифениланилин [(4) на рисунке 1] в качестве ключевого промежуточного продукта, поскольку чувствительный амидный гидролиз гидроксиацетилдифениламина (3–4) при перегруппировке Смайлса феноксиацетамида (2–3) неизбежен в периодическом процессе (Схема 1). ). Следовательно, это приводит к принятию однореакторной перегруппировки Смайлса 2 и гидролиза 3 с образованием 4 в обычном периодическом подходе (схема 1). Это надежно, однако гидролиз амида 3 удаляет звено C2 в виде отходов в виде натриевой соли 2-гидроксиуксусной кислоты, а затем необходимо снова ввести новую группу C2 с использованием высококоррозионного и токсичного хлорацетилхлорида. Как следствие, неизбежный гидролиз амида является дополнительным этапом в этом традиционном периодическом процессе, который не только приводит к отходам и снижению эффективности, но также приводит к трудоемким и обременительным операциям.

В этом контексте группа Фенера Чена из химического факультета Фуданьского университета, Китай, разработала шестистадийный непрерывный проточный синтез диклофенака натрия из коммерчески доступных анилина и хлоруксусной кислоты (схема 2). Была достигнута новая каскадная этерификация/перегруппировка Смайлса, при которой полученные 2-хлор-N-фенилацетамид [(7) на рисунке 2] и 2,6-дихлорфенол превращаются в гидроксиацетилдифениламин (3) непосредственно в одном проточном реакторе без образование 2,6-дихлор-N-дифениланилина 4, которого трудно достичь обычным периодическим способом. Чувствительный амидный гидролиз гидроксиацетилдифениламина (3) полностью сдерживался в точно контролируемых условиях потока, что позволило избежать образования равного эквивалента отходов натриевой соли 2-гидроксиуксусной кислоты. Очевидно, это дополнительно устраняет необходимость повторного внедрения установки C2, которая требовалась при нынешнем подходе к производству серийных партий. Хлорирование с последующей внутримолекулярной циклизацией Фриделя-Крафтса и гидролизом позволило получить желаемый продукт. Упрощенный синтез дал общий выход выделенного вещества 63% при общем времени пребывания 205 мин. По сравнению с традиционным периодическим синтезом, ключевыми особенностями этого проточного подхода к синтезу диклофенака натрия являются высокая экономия атомов и времени, повышенная устойчивость, а также простота операций. Подход с непрерывным потоком представляет собой более экологичный и устойчивый процесс его синтеза, в котором используются только простые, недорогие и легкодоступные материалы и реагенты (рис. 3).